Перейти к содержанию
Форум про ГЕПАТИТ

Софосбувир (Sofosbuvirum) - Sofosbuvir


GEP-F

84 просмотра

Русское название

Софосбувир

Английское название

Sofosbuvir

Латинское название вещества Софосбувир

Sofosbuvirum (род. Sofosbuviri)

sofosbuvir-870x1110.thumb.jpg.8ae2227dc99df84c1bd3c63b4022f86b.jpg

Химическое название

пропан-2-ил (2S) [[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилоксолан-2-ил]метокси -феноксифосфорил]амино]пропаноат

Брутто-формула

C22H29FN3O9P

Фармакологическая группа вещества Софосбувир

  • Противовирусные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • B18.2 Хронический вирусный гепатит C

Характеристика вещества Софосбувир

Нуклеотидный пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C.

Регистрационный номер:

ЛП-006616

Торговое наименование:

Софбувир

Международное непатентованное или группировочное наименование:

софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

RexNnkbI.jpg.fa88d0bb8cf3c33ed98808195be25439.jpg

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:
Софосбувир 400 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро:
Гипролоза 80,0
Кремния диоксид коллоидный 6,0
Мальтитол 134,0
Натрия стеарилфумарат 6,0
Повидон К30 14,0
Пленочная оболочка:
Титана диоксид 2,0
Макрогол 3350 2,1
Поливиниловый спирт 4,2
Тальк 1,7
Масса таблетки без оболочки 640
Масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой 650

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые. На изломе таблетка белого или почти белого цвета.

Код ATX:

J05AP08.

RxList.com

Цитата

Молекулярная масса 529,45. Белое или не совсем белое твердое кристаллическое вещество с растворимостью ≥2 мг/мл в интервале pH 2–7,7 при 37 °C, слаборастворимое в воде.

sofosbuvir.jpg.c83e4dfc9e5452c979fcb998ab240646.jpg

Фармакология

Фармакологическое действие - противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС50±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Софосбувир — нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его Сmах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), P-gp, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) — на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC0–24 неактивного метаболита (GS-331007) — на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.

528fb36f289d56e206ee617e2694234c.thumb.png.0562d05cd688aa4042b83a594df3284c.png

RxList.com

Цитата

 

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. Воздействие софосбувира в дозе 400 и 1200 мг (в 3 раза выше рекомендованной) на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) 4-этапном перекрестном клиническом испытании с применением однократных доз у 59 здоровых субъектов. В дозе, превышающей максимально рекомендуемую в 3 раза, софосбувир не оказывал клинически значимое влияние на увеличение интервала QTc.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и его постоянно циркулирующего метаболита (GS-331007) оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ХГС. После перорального применения софосбувира Cmax достигалась приблизительно в течение 0,5–2 ч независимо от величины дозы. Cmax GS-331007 наблюдалась в интервале 2–4 ч после применения. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, получавших одновременно рибавирин (совместно с пэгинтерфероном или без него), средние геометрические значения в стадии равновесия AUC0–24 составили 969 (N=838) и 6790 нг·ч/мл для софосбувира и GS-331007 (N=1695) соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими софосбувир в виде монотерапии (N=272), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC0–24 софосбувира была выше на 60%, а AUC0–24 GS-331007 — ниже на 39% соответственно. Значения AUC софосбувира и  GS-331007 примерно пропорциональны дозе в интервале доз 200–1200 мг.

Влияние пищи. Применение однократной дозы софосбувира одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров не оказывало значительное влияние на Cmax и AUC0–inf софосбувира. Экспозиция GS-331007 не зависела от приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом софосбувир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Приблизительно 61–65% софосбувира связывается с белками плазмы человека, и это связывание не зависит от концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного применения 400 мг 14C-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение плазма-кровь для 14C-софосбувира с радиоактивной меткой составило приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир экстенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного трифосфатного нуклеозидного аналога GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз карбоксильной группы эфирного фрагмента, катализируемый человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и в условиях in vitro не обладает активностью в отношении ВГС.

После однократного применения 400 мг 14С-софосбувира системная экспозиция (скорректированное по величине молекулярной массы софосбувира и всех его метаболитов значение AUC) софосбувира и GS-331007 составила приблизительно 4 и >90% радиоактивности всех метаболитов и неизмененного софосбувира.

Элиминация. После однократного применения 400 мг 14С-софосбувира среднее восстановление дозы составило >92%, в т.ч. в моче, кале и выдыхаемом воздухе приблизительно 80, 14 и 2,5% соответственно. Основная часть дозы, обнаруживаемая в моче, представляла собой GS-331007 (78%), в то время как неизмененный софосбувир составлял 3,5%. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средний терминальный T1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0,4 и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у субъектов, инфицированных ВГС, принадлежность к определенной расе не оказывала значимое клиническое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Пол. Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.

Дети. Фармакокинетика софосбувира у детей не установлена.

Пожилые пациенты. По данным популяционного фармакокинетического анализа, среди субъектов в возрасте 19–75 лет, инфицированных ВГС, не обнаружено клинически значимых различий в экспозиции софосбувира и GS-331007.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась у субъектов, не инфицированных ВГС, с легкой (СКФ 50–<80 мл/мин/1,73 м2) умеренной (СКФ 30–<50 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и терминальной (требующей проведения гемодиализа) стадией почечной недостаточности после однократного применения 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин/1,73 м2), AUC0–inf софосбувира у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью была на 61, 107 и 171% больше, а AUC0–inf GS-331007 — на 55, 88 и 451% больше соответственно. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC0–inf софосбувира и GS-331007 была на 28 и 1280% выше при приеме за 1 ч до гемодиализа и на 60 и 2070% выше при приеме через 1 ч после гемодиализа соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял приблизительно 18% принятой дозы. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена, и рекомендации по дозированию для этих групп пациентов отсутствуют.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7 дней применения в дозе 400 мг у ВГС-инфицированных субъектов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше при печеночной недостаточности умеренной и тяжелой степени соответственно, в то время как для GS-331007 этот показатель был на 18 и 9% выше соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у ВГС-инфицированных субъектов, цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы софосбувира не рекомендуется.

 

Применение вещества Софосбувир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к софосбувиру, беременность, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена), сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов), декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена); совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

Ограничения к применению

Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B); пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир); пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияние на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. «Меры предосторожности»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина).

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.

depositphotos_363777422-stock-photo-prescription-bottles-with-sofosbuvir-generic.jpg.b2fa6f799c6eedb1c64e603202503b3f.jpg

Побочные действия вещества Софосбувир

Обзор профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.

Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

  • Софосбувир + рибавирин: часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

  • Софосбувир + рибавирин: очень часто — снижение концентрации Hb; часто — анемия.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ и питания

  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — снижение аппетита; часто — снижение массы тела.

Нарушения психики

  • Софосбувир + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы

  • Софосбувир + рибавирин: очень часто — головная боль, часто — нарушение внимания.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — головокружение, головная боль; часто — мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения

  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто — неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

  • Софосбувир + рибавирин: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — одышка, кашель; часто — одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ

  • Софосбувир + рибавирин: очень часто — тошнота; часто — дискомфорт в животе, запор, диспепсия.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

  • Софосбувир + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей

  • Софосбувир + рибавирин: часто — алопеция, сухость кожи, зуд.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — сыпь, зуд; часто — алопеция, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

  • Софосбувир + рибавирин: часто — артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — артралгия, миалгия; часто — боль в спине, мышечные спазмы.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

  • Софосбувир + рибавирин: очень часто — утомляемость, раздражительность; часто — лихорадка, астения.
  • Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто — озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто — боль в груди, астения.

Особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Описание отдельных НЛР
Брадикардия и блокада сердца.
 Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, замедляющими ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

originalnost-40857642807049.thumb.png.103a80e9f5c59785a8ce26b0c74146b7.png

RxList.com

Цитата

 

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:

- тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций, связанных с их применением.

Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:

  1. 650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
  2. 250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед;
  3. 327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;
  4. 243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед;
  5. 71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед.

Доля участников, вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий, составила 4% в группе плацебо, 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, <1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 24 нед 11% в группе получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, и 2% в группе получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед.

Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.

При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции, как повышенная утомляемость и головная боль; при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин — повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи), отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед, N=71), софосбувир + рибавирин1 (12 нед, N=650), софосбувир + рибавирин1 (24 нед, N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед, N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед, N=327)

  • Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.
  • Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.
  • Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.
  • Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.
  • Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.
  • Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.
  • Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.
  • Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.
  • Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.
  • Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.
  • Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.
  • Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.
  • Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.
  • Нейтропения: 0, <1, <1, 12 и 17%.
  • Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.
  • Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.

1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при масcе тела 75 кг).

2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.

В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой <1%

Следующие побочные реакции возникали у <1% участников любого из испытаний, получавших софосбувир в составе комбинированной терапии. Эти случаи включены в описание из-за их серьезности или потенциальной связи с применением данного ЛС.

Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).

Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.

Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед, N=71), софосбувир + рибавирин1 (12 нед, N=647), софосбувир + рибавирин1 (24 нед, N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин2 (24 нед, N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин1 (12 нед, N=327).

Hb <10 г/дл — 0, 8, 6, 14 и 23%; <8,5 г/дл — 0, 1, <1, 2 и 2%.

Нейтрофилы 0,5–<0,75 ×109/л — 1, <1, 0, 12 и 15%; <0,5 ×109/л — 0, <1, 0, 2 и 5%.

Тромбоциты 25–<50 ×109/л — 3, <1, 1, 7 и <1%; <25 ×109/л — 0, 0, 0, 0 и 0%.

1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела 75 кг).

2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.

Повышение концентрации билирубина

Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед, и наблюдалось у 1, 3 и 3% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1–2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.

Повышение концентрации креатинкиназы

Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы 10×ВГН наблюдались менее чем у 1; 1 и 2% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед, софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.

Повышение уровня липазы

Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1; 2; 2 и 2% участников в группах, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед, софосбувир + рибавирин в течение 12 нед, софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1

Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов, не получавших атазанавир, повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек, что было схожим с частотой данного побочного действия, наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов, инфицированных только ВГС.

Постмаркетинговые наблюдения

В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Сердечные расстройства. У пациентов, принимавших амиодарон, которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия, отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

 

Взаимодействие

Софосбувир является субстратом переносчика P-gp и BCRP, тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) — не является. ЛС — мощные индукторы P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) — могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Совместное применение софосбувира с ЛС, являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами P-gp и BCRP, поэтому не предполагается повышение экспозиции ЛС, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет.

Другие взаимодействия

Ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с сопутствующими ЛС (случаи, когда 90% ДИ отношения скорректированных среднегеометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (geometric least squares mean, GLSM), для параметров AUC, Cmax и Cmin был не изменен, увеличен или уменьшен по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Cписок включенных сопутствующих ЛС неполный.

Оценивалось среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики сопутствующего ЛС, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого ЛС. Отсутствие эффекта — 1.

Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.

Модафинил (аналептик): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.

Амиодарон (антиаритмическое средство): взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные средства): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином. Софасбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином — мощными индукторами P-gp в кишечнике.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (ансамицины): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с рифабутином или рифапентином. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софасбувир совместно с рифампицином — мощным индуктором P-gp в кишечнике.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Не следует применять софосбувир одновременно с ЛС, содержащими зверобой продырявленный — мощный индуктор P-gp в кишечнике.

Боцепревир, телапревир (ингибиторы протеазы ВГС): взаимодействие не изучалось. Предполагается увеличение концентрации софосбувира при совместном применении с телапревиром. Не предполагается изменение концентрации софосбувира при совместном применении с боцепревиром и изменение концентрации GS-31007 при совместном применениии с телапревиром или боцепревиром. Данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром отсутствуют.

Метадон (наркотический анальгетик), поддерживающая терапия от 30 до 130 мг/сут (граница эквивалентности 70–143%). При совместном применении софосбувира с метадоном коррекция дозы софосбувира или метадона не требуется.

  • R-метадон. Нет изменений Cmax — 0,99 (0,85; 1,16), AUC — 1,01 (0,85; 1,21), Cmin — 0,94 (0,77; 1,14).
  • S-метадон. Нет изменений Cmax — 0,95 (0,79; 1,13), AUC — 0,95 (0,77; 1,17), Cmin — 0,95 (0,74; 1,22).
  • Софосбувир (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение Cmax — 0,95 (0,68; 1,33), увеличение AUC — 1,3 (1; 1,69), Cmin — нет данных.
  • GS-331007 (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение Cmax — 0,73 (0,65; 0,83), нет изменений AUC — 1,04 (0,89; 1,22), Cmin — нет данных.

Иммунодепрессанты (граница биоэквивалентности 80–125%)

Циклоспорин, однократная доза 600 мг. При совместном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется.

  • Циклоспорин. Нет изменений Cmax — 1,06 (0,94; 1,18), AUC — 0,98 (0,85; 1,14), Cmin — нет данных.
  • Софосбувир. Увеличение Cmax — 2,54 (1,87; 3,45), увеличение AUC — 4,53 (3,26; 6,3), Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,6 (0,53; 0,69), нет изменений AUC — 1,04 (0,9; 1,2), Cmin — нет данных.

Такролимус, однократная доза 5 мг. При совместном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется.

  • Такролимус. Уменьшение Cmax — 0,73 (0,59; 0,9), нет изменений AUC — 1,09 (0,84; 1,4), Cmin — нет данных.
  • Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,97 (0,65; 1,43), увеличение AUC — 1,13 (0,81; 1,57), Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,83; 1,14), нет изменений AUC — 1 (0,87; 1,13), Cmin — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы обратной транскриптазы (граница эквивалентности 70–143%)

Эфавиренз, 600 мг 1 раз в сутки (в виде препарата Атрипла). При совместном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы софосбувира или эфавиренза не требуется.

  • Эфавиренз. Нет изменений Cmax — 0,95 (0,85; 1,06), AUC — 0,96 (0,91; 1,03), Cmin — 0,96 (0,93; 0,98).
  • Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.

Эмтрицитабин, 200 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется.

  • Эмтрицитабин. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,88; 1,07), AUC — 0,99 (0,94; 1,05), Cmin — 1,04 (0,98; 1,11).
  • Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.

Тенофовир, 300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с тенофовиром коррекция дозы софосбувира или тенофовира не требуется.

  • Тенофовир. Увеличение Cmax — 1,25 (1,08; 1,45), нет изменений AUC — 0,98 (0,91; 1,05), Cmin — 0,99 (0,91; 1,07).
  • Софосбувир. Уменьшение Cmax — 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC — 0,94 (0,76; 1,16), Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Уменьшение Cmax — 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC — 0,84 (0,76; 0,92), Cmin — нет данных.

Рилпивирин, 25 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы софосбувира или рилпивирина не требуется.

  • Рилпивирин. Нет изменений Cmax — 1,05 (0,97; 1,15), AUC — 1,06 (1,02; 1,09), Cmin — 0,99 (0,94; 1,04).
  • Софосбувир. Увеличение Cmax — 1,21 (0,9; 1,62), нет изменений AUC — 1,09 (0,94; 1,27), Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Нет изменений Cmax — 1,06 (0,99; 1,14), AUC — 1,01 (0,97; 1,04); Cmin — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы протеазы ВИЧ (граница эквивалентности 70–143%)

Дарунавир, усиленный ритонавиром, 800/100 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) не требуется.

  • Дарунавир. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,94; 1,01), AUC — 0,97 (0,94; 1), Cmin — 0,86 (0,78; 0,96).
  • Софосбувир. Увеличение Cmax — 1,45 (1,1; 1,92), AUC — 1,24 (1,12; 1,59); Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Нет изменений Cmax — 0,97 (0,9; 1,05), AUC — 1,24 (1,18; 1,3); Cmin — нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ — ингибиторы интегразы (граница эквивалентности 70–143%)

Ралтегравир, 400 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы софосбувира или ралтегравира не требуется.

  • Ралтегравир. Уменьшение Cmax — 0,57 (0,44; 0,75), AUC — 0,73 (0,59; 0,91), Cmin — 0,86 (0,78; 0,96).
  • Софосбувир. Нет изменений Cmax — 0,87 (0,71; 1,08), AUC — 0,95 (0,82; 1,09); Cmin — нет данных.
  • GS-331007. Нет изменений Cmax — 1,09 (0,99; 1,2), AUC — 1,03 (0,97; 1,08); Cmin — нет данных.

Пероральные контрацептивы

Норгестимат/этинилэстрадиол. При совместном применении софосбувира с норгестиматом/этинилэстрадиолом коррекция дозы софосбувира или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

Sovaldi_400mg.jpg.b3f2e402f0c70f5be00129f1ce75fd4b.jpg

RxList.com

Цитата

 

Потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Софосбувир является субстратом P-gp и BCRP, в то время как его основной метаболит — CS331007 — нет. ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин или зверобой продырявленный), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, приводя к снижению его терапевтического эффекта, поэтому сопутствующее применение таких ЛС с софосбувиром не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Ниже суммирована информация о возможных лекарственных взаимодействиях софосбувира, приведенный перечень ЛС неполный (см. «Меры предосторожности»).

Амиодарон (противоаритмическое ЛС). Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого действия неизвестен. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия не рекомендуется, если такое совместное применение необходимо, рекомендуется мониторинг сердечной деятельности (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные ЛС). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с карбамазепином, финитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (противомикобактериальные ЛС). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с рифабутином или рифапентином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется. Не рекомендуется совместное применение софосбувира с рифампицином, индуктором P-gp в кишечнике (см. «Меры предосторожности»).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (ЛС растительного происхождения). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Не рекомендуется совместное применение софосбувира и зверобоя продырявленного — индуктора P-gp в кишечнике.

Типранавир/ритонавир (ингибиторы протеазы ВИЧ). Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с типранавиром/ритонавиром приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.

ЛС, не имеющие клинически значимые взаимодействия с софосбувиром

В дополнение к ЛС, перечисленным выше, в клинических испытаниях оценивались взаимодействия софосбувира со следующими ЛС, коррекция дозы которых не требуется: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, метадон, пероральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус и тенофовира дизопроксила фумарат.

 

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной, дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных HЛP, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение: включает общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял 18% принятой дозы софосбувира.

Пути введения

Внутрь.

Способ применения и дозы

Внутрь, 400 мг 1 раз в сутки во время еды в комбинации с другими ЛС для комбинированной терапии.

Меры предосторожности вещества Софосбувир

Общие. Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими ЛС для лечения ХГС. При прекращении приема других ЛС, назначенных в комбинации с софосбувиром, он также должен быть отменен. Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых ЛС.

Брадикардия и блокада сердца. Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС, замедляющими ЧСС. Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать комбинированную терапию софосбувиром и даклатасвиром у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, т.к. амиодарон имеет длительный T1/2.

Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6. Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация ЛС не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Одновременное применение с индукторами P-gp. ЛС, которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие ЛС не должны применяться в сочетании с софосбувиром.

Почечная недостаточность. Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза софосбувира. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует смотреть также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирина (см. «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

28070_epclusa-tablet-palm.jpg_7af0cb13-07c3-4c68-9d66-180c5f58e28c_x2.thumb.jpeg.ee085d9169d10cdd47d2ca9714375586.jpeg

RxLixt.com

Цитата

 

Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС

В постмаркетинговых наблюдениях отмечались случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применение водителя ритма, при совместном применении амиодарона и софосбувира в комбинации с ингибитором NS5A или симепревиром. Отмечен фатальный случай остановки сердца у пациента, получавшего терапию ледипасвир + софосбувир. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, однако наблюдались случаи развития брадикардии в течение до 2 нед после начала лечения ВГС. К группе повышенного риска развития брадикардии при совместном применении амиодарона могут относиться пациенты, принимающие также бета-адреноблокаторы, или пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или болезнью печени на поздней стадии. Брадикардия обычно разрешалась после прекращения лечения ВГС. Механизм этого эффекта неизвестен.

Не рекомендуется совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия. Пациентам, принимающим амиодарон, которые не имеют альтернативных вариантов лечения и будут совместно применять софосбувир с другими противовирусными средствами прямого действия, следует:

- сообщать о возможном риске развития тяжелой симптоматической брадикардии;

- проводить мониторинг сердечной деятельности в стационарных условиях в первые 48 ч совместного применения, после этого ежедневно контролировать ЧСС в амбулаторных условиях или методом самоконтроля в течение по крайней мере первых 2 нед лечения.

Пациентам, получающим софосбувир в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия, которые вынуждены начинать лечение амиодраном из-за отсутствия альтернативных вариантов лечения, необходимо проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.

Так как амиодарон имеет длительный T1/2, пациентам, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом лечения софосбувиром в комбинации с противовирусным ЛС прямого действия, необходимо также проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.

Пациенты, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, должны пройти немедленное медицинское обследование.

Симптомы могут включать предобморочное или обморочное состояние, головокружение или легкую головную боль, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, сбивчивое дыхание, боль в груди, смятение или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Риск снижения терапевтического эффекта, связанный с сопутствующим применением индукторов P-gp

ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови и привести к снижению его терапевтического эффекта. Сопутствующее применение рифампицина и зверобоя продырявленного с софосбувиром не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Риск, связанный с комбинированной терапией

Поскольку софосбувир применяется для лечения инфекции ВГС в составе комбинированной терапии с другими противовирусными ЛС, необходимо принимать во внимание информацию из инструкций по применению этих ЛС, используемых в комбинации с софосбувиром. Меры предосторожности, относящиеся к этим ЛС, также должны приниматься во внимание при их использовании в комбинации с софосбувиром.

Применение софосбувира в комбинации с другими ЛС, содержащими софосбувир, не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность софосбувира у детей младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. Софосбувир применялся у 90 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Скорость ответа, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет и пациентов более младшего возраста, была аналогичной во всех исследуемых группах. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, не установлены. Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности. Для ведения пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует также использовать информацию из инструкций по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с декомпенсированным циррозом печени безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. При декомпенсированной печеночной недостаточности следует использовать информацию по противопоказаниям для пэгинтерферона альфа.

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени. Открытое клиническое испытание по изучению безопасности и эффективности софосбувира и рибавирина перед трансплантацией печени для предотвращения посттрансплантационной реинфекции ВГС у ВГС-инфицированных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой показало, что профиль безопасности софосбувира и рибавирина был сопоставим с наблюдавшимся у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин на 3-й стадии клинических испытаний.

Пациенты после трансплантации печени. Безопасность и эффективность софосбувира у таких пациентов не установлена.

Пациенты с генотипами 5 или 6 ВГС. Доступные данные у субъектов с генотипами 5 или 6 ВГС недостаточны для рекомендаций по дозировке.

 

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Софбувир должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Взрослые

Одну таблетку, 400 мг, препарата Софбувир рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.

Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата Софбувир составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.

Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Софбувир, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Софбувир, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Препарат Софбувир должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Софбувир не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Софбувир. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Софбувир, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов

Популяция пациентов* Терапия Длительность
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 или 6 Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа 12 недельa,b
Софбувир + рибавирин Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания») 24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 Софбувир + рибавирин 12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 Софбувир + рибавирин + пэгинтерферон альфа 12 недельb
Софбувир + рибавирин 24 недели
Пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантации печени Софбувир + рибавирин До трансплантации печениc

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
a – Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Софбувир рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»).
b – Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более такой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
c – Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» – пациенты, ожидающие трансплантации печени.

shutterstock_117866158-760x475@2x.thumb.jpg.4a14da293f83dc7b3c2fce19e0f67630.jpg
Доза рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг= 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.

Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».

Корректировка дозы у взрослых пациентов

Не рекомендуется снижать дозу препарата Софбувир.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа».

Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно¬сосудистой системы пациента.

Таблица 2: Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Софбувир у взрослых пациентов

Лабораторные значения Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если: Отменить прием рибавирина если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца <10 г/дл <8.5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии снижение концентрации гемоглобина на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии <12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе


После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг-1200 мг в сутки)

Дети 12 лет и старше

Рекомендованная доза препарата Софбувир у детей 12 лет и старше – одна таблетка 400 мг, один раз в сутки во время приема еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Не рекомендуется назначать препарат Софбувир в виде монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственные препаратами. Рекомендованный режим и продолжительность комбинированного лечения препаратом Софбувир представлены в таблице 3 и таблице 4.

Таблица 3. Рекомендованный режим и продолжительность лечения препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше

Популяция пациентов* Режим и продолжительность лечения
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 2 Софбувир + рибавиринa в течение 12 недельb
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3 Софбувир + рибавиринa в течение 24 недель

* В том числе пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
a – Рекомендации по коррекции дозы рибавирина в зависимости от массы тела см. в таблице 4.
b – Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель, особенно для подгрупп, у которых имеется один или несколько факторов, ранее связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/ цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, генотип IL28B не-СС, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

1791284707_pastedimage0.png.13e81efbd96a22d8c7aeaddd201c0650.png

Таблица 4. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Софбувир у детей 12 лет и старше

Масса тела, кг Суточная доза рибавирина*
<47 15 мг/кг/сут.
47-49 600 мг/сут.
50-65 800 мг/сут.
66-80 1000 мг/сут.
>81 1200 мг/сут.

* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.

Таблица 5: НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота софосбувир + рибавирин софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто назофарингит  
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто снижение концентрации гемоглобина анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто анемия  
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто   Снижение аппетита
Часто   Снижение массы тела
Нарушения психики:
Очень часто бессонница бессонница
Часто депрессия депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто головная боль головокружение, головная боль
Часто нарушение внимания мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения
Часто   неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто   одышка, кашель
Часто одышка, одышка при физической нагрузке, кашель одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто тошнота диарея, тошнота, рвота
Часто дискомфорт в животе, запор, диспепсия запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто повышение концентрации билирубина в крови повышение концентрации билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто   сыпь, зуд
Часто алопеция, сухость кожи, зуд алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто   артралгия, миалгия
Часто артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения
Очень часто утомляемость, раздражительность озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто лихорадка, астения боль в груди, астения


Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.

Пациенты, перенесшие пересадку печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе Фазы 3 клинических исследований. В клиническом исследовании 0126 (2 Фаза) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (у 13 из 40 пациентов), было снижение уровня гемоглобина <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня гемоглобина составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у пяти пациентов (12,5%).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность терапии софосбувиром у детей от 12 лет до 18 лет основаны на данных, полученных у 50 пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином в течение 12 недель с генотипом 2 (n = 13) и в течение 24 недель с генотипом 3 (n = 37) в открытом клиническом исследовании Фазы 2. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в клинических исследованиях комбинированного лечения софосбувиром и рибавирином у взрослых (см. таблицу 5).

Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивена-Джонсона.

ZHeltuha-simptomy.jpg.3f62c3f21f09851965db013470587938.jpg

Передозировка

Симптомы

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Лечение

Специфический антидот для препарата Софбувир отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение передозировки препаратом Софбувир включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Таблица 6: Взаимодействия между Софосбувиром и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа) Влияние на концентрации препарата.
Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Сmax, Cmina,b
Рекомендация при совместном применении с Софосбувиром
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил Взаимодействие не изучалось.
Предполагается:
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.
АНИТИАРИТМИКИ
Амиодарон Взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувиром рекомендуется особенно тщательный контроль (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
АНИТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К Взаимодействие не изучалось. Рекомендуется тщательное наблюдение значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменением функции печени в ходе терапии софосбувиром.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Взаимодействие не изучалось.
Предполагается:
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
Применение софосбувира противопоказано в сочетании с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, мощными индукторами Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин Взаимодействие не изучалось.
Предполагается:
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с окскарбазепином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира.
Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицинf (600 мг однократная доза) Софосбувир
↓ Сmax 0.23 (0.19, 0.29)
↓ AUC 0.28 (0.24, 0.32)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Сmax 1.23 (1.14, 1.34)
↓ AUC 0.95 (0.88, 1.03)
Cmin (NA)
Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифампицином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин
Рифапентин
Взаимодействие не изучалось.
Предполагается:
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
Применение софосбувира противопоказано в сочетании с рифабутином, мощным индуктором Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
Предполагается, что при совместном применении софосбувира с рифапентином понижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности софосбувира.
Такое совместное применение не рекомендуется.
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный
(Hypericum perforatum)
Взаимодействие не изучалось.
Предполагается:
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
Применение софосбувира противопоказано одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, мощный индуктор Р-gp в кишечнике (см. раздел «Противопоказания»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (ВОС)
Телапревир (TPV)
Взаимодействие не изучалось.
Предполагается:
↑ Софосбувир (TPV)
↔ Софосбувир (ВОС)
↔ GS-331007 (TPV или ВОС)
Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадонf
(Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки])
R-метадон
↔ Сmax 0.99 (0.85, 1.16)
↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)
↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)
S-метадон
↔ Сmax 0.95 (0.79, 1.13)
↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)
↔ Cmin 0.95 (0.74, 1.22)
Софосбувир
↓ Сmax 0.95С (0.68, 1.33)
↑ AUC 1.30е (1.00, 1.69)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Сmax 0.73c (0.65, 0.83)
↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспоринe (600 мг однократная доза) Циклоспорин
↔ Сmax 1.06 (0.94, 1.18)
↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)
Cmin (NA)
Софосбувир
↑ Сmax 2.54 (1.87, 3.45)
↑ AUC 4.53 (3.26, 6.30)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Сmax 0.60 (0.53, 0.69)
↔ AUC 1.04(0.90, 1.20)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с циклоспорином не требуется корректировать дозу софосбувира или циклоспорина.
Такролимусe (5 мг однократная доза) Такролимус
↓ Сmax 0.73 (0.59, 0.90)
↔ AUC 1.09(0.84, 1.40)
Cmin (NA)
Софосбувир
↓ Сmax 0.97 (0.65, 1.43)
↑ AUC 1.13(0.81, 1.57)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Сmax 0.97 (0.83, 1.14)
↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с такролимусом не требуется корректировать дозу софосбувира или такролимуса.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавирензf (600 мг один раз в сутки )d Эфавиренз
↔ Сmax 0.95 (0.85, 1.06)
↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03)
↔ Cmin 0.96 (0.93, 0.98)
Софосбувир
↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10)
↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Сmax 0-77 (0.70, 0.84)
↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза.
Эмтрицитабинf (200 мг один раз в сутки )d Эмтрицитабин
↔ Сmax 0.97 (0.88, 1.07)
↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05)
↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11)
Софосбувир
↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10)
↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84)
↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовира дизопроксила фумаратf (300 мг один раз в сутки)d Тенофовир
↑ Сmax 1.25 (1.08, 1.45)
↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05)
↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07)
Софосбувир
↓ Сmax 0.81 (0.60, 1.10)
↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)
Cmin (NA)
GS-331007
↓ Сmax 0.77 (0.70, 0.84)
↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с тенофовира дизопроксила фумаратом не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира дизопроксила фумаратом.
Рилпивиринf (25 мг один раз в сутки) Рилпивирин
↔ Сmax 1.05 (0.97, 1.15)
↔ AUC 1.06 (1.02, 1.09)
↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04)
Софосбувир
↑ Сmax 1.21 (0.90, 1.62)
↔ AUC 1.09(0.94, 1.27)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Сmax 1.06 (0.99, 1.14)
↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиромf (800/100 мг один раз в сутки) Дарунавир
↔ Сmax 0.97 (0.94, 1.01)
↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)
↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)
Софосбувир
↑ Сmax 1.45 (1.10, 1.92)
↑ AUC 1.34(1.12, 1.59)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Сmax 0.97 (0.90, 1.05)
↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравирf (400 мг один раз в сутки) Ралтегравир
↓ Сmax 0.57 (0.44, 0.75)
↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)
↔ Cmin 0.95 (0.81, 1.12)
Софосбувир
↔ Сmax 0.87 (0.71, 1.08)
↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)
Cmin (NA)
GS-331007
↔ Сmax 1.09 (0.99, 1.20)
↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол Норгестромин
↔ Сmax 1.06 (0.93, 1.22)
↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20)
Cmin (NA)
Норгестрел
↔ Сmax 1.18 (0.99, 1.41)
↔ AUC 1.19(0.98, 1.44)
Cmin (NA)
Этинилэстрадиол
↔ Сmax 1.14(0.96, 1.36)
↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25)
Cmin (NA)
При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола.

NA = отсутствует/не применимо
a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;
b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;
c Сравнение на основе исторического контроля;
d Применялся в виде препарата Атрипла;
e Граница биоэквивалентности 80-125%;
f Граница эквивалентности 70-143%.

Критика препарата Софосбувир

Цена на софосбувир в США по разным источникам колеблется от 84000$ до 168000$ за курс, в Великобритании 35000 фунтов за 12 недельный курс, что вызывает негативное отношение со стороны некоторых активистов.

Организация hepCoalition.org, выступающая в защиту прав больных гепатитом С во всем мире, провела целое исследование, критически оценивающее беспрецедентные цены на препарат, завышенные более чем в 800 раз относительно экономически обоснованных, составляющих около 100 долларов за весь курс лечения. Возмущение вызывает также двойственная и лицемерная политика компании Гилеад по недопущению дженериков индийского производства на рынки большинства стран, недопущению снижения цен не только до экономически обоснованных, но и до любых разумных уровней во всех странах, где есть шанс вытянуть все соки из граждан, стоящих перед выбором: лечиться или умереть. Например, затраты на лечение больных в Таиланде оцениваются в 121 миллиард долларов, тогда как весь бюджет здравоохранения Таиланда составляет 8,4 миллиарда долларов в год. Очевидно, что большинство больных смертельно опасным заболеванием окажутся без помощи. Правительство Египта договорилось о снижении цены препарата почти в 100 раз исключительно для распространения через государственную систему здравоохранения, однако, даже в этом случае, обеспечение всех больных оценивается более чем в 10 миллиардов долларов, что непомерно для бюджета Египта. При этом объём поставок ограничен, свободное распространение будет стоить в 10 раз дороже. 

Сделка Гилеад с индийскими производителями дженериков позволила индийским компаниям также получать колоссальные сверхприбыли от своих эксклюзивных прав. Несмотря на то, что роялти в пользу Гилеад составляют всего 7 %, курс индийских дженериков в Индии стоит до 1800 долларов, что соответствует всему годовому ВВП на душу населения в этой стране. Аналогичные цены установлены на индийские дженерики для других стран, попавших в соглашение с Гилеад, хотя все они относятся к числу беднейших, а большинство их граждан физически не имеют таких средств. Одновременно, себестоимость производства в Индии значительно ниже, чем в США, а индийские компании не несли расходов на исследования, разработку и многолетние клинические испытания, составляющих основную массу расходов разработчика. Они получили технологию в готовом виде и все их расходы сводятся к «копеечному» массовому производству и выплате роялти правообладателю.

Только за 6 месяцев 2015 г. продажи Sovaldi составили 5,8 миллиардов долларов США, что многократно превышает самые смелые оценки стоимости разработки препарата. Поскольку в Российской Федерации Софосбувир с 2019 г. включен в перечень жизненно необходимых важнейших лекарственных препаратов, встал вопрос о принудительном лицензировании Софосбувира для производства дженериков на территории РФ. Установленная цена в 126 тысяч рублей за упаковку Sovaldi перекрывает возможности бюджета здравоохранения РФ. Предпринимаются попытки самостоятельного синтеза аналогичных препаратов силами местной фармацевтической промышленности.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

0 Комментариев


Рекомендуемые комментарии

Комментариев нет

×
×
  • Создать...

Данный интернет-сайт носит исключительно информационный характер и ни при каких условиях не является публичной офертой, определяемой положениями Статьи 437 (2) Гражданского кодекса Российской Федерации